Demência hereditária: factos essenciais sobre genética e risco
A demência não é, na grande maioria dos casos, uma doença diretamente hereditária, mas a genética desempenha um papel importante em determinadas formas da doença. Existe uma distinção fundamental entre casos em que uma mutação genética específica causa a demência com quase 100% de certeza (formas familiares raras) e casos em que certos genes apenas aumentam a probabilidade de desenvolver a doença ao longo da vida (formas esporádicas, muito mais frequentes). Compreender esta diferença é essencial para interpretar corretamente o risco familiar e decidir se faz sentido procurar aconselhamento genético.
Quantos casos de demência são realmente hereditários?
Estima-se que apenas cerca de 5% dos casos de doença de Alzheimer tenham uma origem genética fortemente hereditária, associada a famílias em que os sintomas surgem antes dos 60 ou 65 anos. A esmagadora maioria dos casos, mais de 90%, ocorre em idades mais avançadas e resulta de uma combinação complexa de fatores genéticos de risco, envelhecimento, estilo de vida e saúde vascular, sem um padrão de transmissão direta entre gerações.
A demência frontotemporal, que afeta tipicamente pessoas mais jovens (entre os 45 e os 65 anos), tem uma componente hereditária proporcionalmente mais significativa: em muitas séries de doentes, cerca de 30 a 40% dos casos têm história familiar, embora nem todos correspondam a uma mutação genética identificável.
Quais os genes que causam diretamente a demência?
Nas formas familiares de início precoce da doença de Alzheimer, a transmissão segue um padrão autossómico dominante, o que significa que basta herdar uma cópia do gene alterado, de um dos progenitores, para desenvolver a doença. Três genes estão implicados:
- PSEN1 (presenilina 1) — responsável por cerca de 30 a 70% dos casos de Alzheimer familiar de início precoce, geralmente com sintomas antes dos 60 anos;
- APP (proteína precursora amiloide) — associado a cerca de 10 a 15% dos casos familiares;
- PSEN2 (presenilina 2) — mais raro, responsável por menos de 5% dos casos.
Quando um destes genes está alterado, a probabilidade de a doença se manifestar aproxima-se dos 100%, quase sempre antes dos 60 anos. Um filho ou filha de uma pessoa portadora tem 50% de probabilidade de herdar a mutação.
Na demência frontotemporal, os genes determinísticos mais relevantes são C9orf72, GRN (progranulina) e MAPT (proteína tau), também de transmissão autossómica dominante com 50% de risco de transmissão à descendência. A expansão do gene C9orf72 é particularmente relevante em Portugal, sendo uma das causas genéticas mais comuns de doença neurodegenerativa no país e podendo associar-se também a esclerose lateral amiotrófica (ELA).
E o gene APOE? É o mesmo tipo de risco?
O gene APOE, e em particular a variante APOE-ε4, funciona de forma completamente diferente dos genes determinísticos acima referidos. Não causa a doença por si só, apenas aumenta a probabilidade de vir a desenvolver Alzheimer de início tardio (a forma mais comum, depois dos 65 anos). Ter uma cópia da variante ε4 duplica ou triplica o risco relativo; ter duas cópias (uma de cada progenitor) pode aumentar o risco de forma muito mais acentuada. Ainda assim, muitas pessoas portadoras de APOE-ε4 nunca desenvolvem demência, e muitas pessoas sem esta variante acabam por desenvolvê-la — trata-se de um fator de risco, não de uma sentença.
Vale a pena fazer um teste genético?
O teste genético para os genes determinísticos (PSEN1, PSEN2, APP, C9orf72, GRN, MAPT) só costuma fazer sentido quando existe uma história familiar clara: vários casos de demência na família, com início em idade jovem, ao longo de várias gerações. Nestes casos, em Portugal, a análise é feita através de uma colheita de sangue e está disponível gratuitamente pelo Sistema Nacional de Saúde, mas deve ser sempre precedida e acompanhada de uma consulta formal de aconselhamento genético, conduzida por um geneticista clínico. Esta consulta é particularmente importante para familiares assintomáticos de uma pessoa já diagnosticada, dado o impacto psicológico e prático de saber que se é portador de uma mutação com penetrância quase total.
O teste ao gene APOE, por comparação, é geralmente desaconselhado fora de contexto de investigação clínica, precisamente porque não é preditivo: conhecer o resultado não altera de forma relevante as decisões médicas nem permite prever com segurança se a doença vai ou não manifestar-se.
Que investigação e tratamentos existem atualmente?
Nos últimos anos foram aprovados os primeiros fármacos capazes de remover as placas amiloides do cérebro e retardar, em certa medida, a progressão da perda cognitiva em fases iniciais da doença de Alzheimer — casos do lecanemabe e do donanemabe, que têm vindo a ser avaliados e disponibilizados em diferentes países, incluindo estudos e ensaios em curso na Europa. Estes tratamentos não são curas e não revertem a doença, mas representam os primeiros avanços terapêuticos dirigidos à causa biológica subjacente, e não apenas aos sintomas.
Paralelamente, a investigação genética tem identificado variantes noutros genes que parecem atrasar significativamente o início dos sintomas mesmo em pessoas portadoras de mutações familiares de alto risco, abrindo uma via de investigação para futuras terapias protetoras. Portugal participa também em ensaios clínicos internacionais dedicados especificamente a formas genéticas de demência frontotemporal, com centros em Coimbra (Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra) e em Lisboa (Hospital CUF Descobertas).
Perguntas frequentes
Se um dos meus pais teve Alzheimer, vou herdar a doença?
Na maioria dos casos, não de forma direta. Ter um progenitor com Alzheimer de início tardio (depois dos 65 anos) aumenta ligeiramente o risco, mas não significa que a doença será herdada. Só nas famílias com mutações identificadas em genes como PSEN1, PSEN2 ou APP, e habitualmente com início antes dos 60 anos em várias gerações, é que existe um risco de 50% de transmissão direta.
A demência frontotemporal é mais hereditária do que o Alzheimer?
Proporcionalmente, sim. A componente familiar é mais frequente na demência frontotemporal do que no Alzheimer, com genes como C9orf72, GRN e MAPT a explicarem uma parte importante dos casos com história familiar clara.
Um teste genético positivo significa que vou ter demência de certeza?
Apenas quando o teste identifica uma mutação num gene determinístico (como PSEN1, PSEN2, APP, C9orf72, GRN ou MAPT), a probabilidade de desenvolver a doença aproxima-se dos 100%. Um resultado relacionado apenas com o gene APOE indica risco aumentado, não uma certeza.
Onde posso fazer aconselhamento genético em Portugal?
O aconselhamento genético deve ser feito através de uma consulta de genética clínica, geralmente referenciada a partir da consulta de neurologia, e está disponível no Sistema Nacional de Saúde quando existe justificação clínica baseada na história familiar.