Inibidores SGLT2: como funcionam e quais as suas vantagens
Os inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2), também designados gliflozinas, constituem uma classe de medicamentos que revolucionou a medicina cardiovascular, metabólica e renal desde a sua introdução clínica. Inicialmente aprovados para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2, acumularam ao longo de uma década evidências clínicas robustas que alargaram as suas indicações à insuficiência cardíaca e à doença renal crónica, independentemente da presença de diabetes. Em 2026, são considerados fármacos de primeira linha em múltiplas patologias crónicas de elevada mortalidade.
Mecanismo de ação
O cotransportador SGLT2 é uma proteína localizada no túbulo proximal do rim, responsável pela reabsorção de cerca de 90% da glicose filtrada pelo glomérulo. Em condições normais, quase toda a glicose que passa pelo rim é devolvida à circulação sanguínea através deste transportador, não havendo perda significativa de glicose na urina.
Os inibidores SGLT2 bloqueiam seletivamente este transportador, impedindo a reabsorção tubular da glicose. O resultado é a sua excreção urinária em quantidades substanciais — fenómeno denominado glicosúria — com consequente redução dos níveis de glicose no sangue. Cada dia, um doente medicado com uma gliflozina elimina tipicamente entre 60 e 80 gramas de glicose pela urina, o equivalente a cerca de 240 a 320 quilocalorias.
Para além do efeito glicémico direto, a inibição do SGLT2 reduz a reabsorção de sódio no túbulo proximal, o que restaura o mecanismo de retroalimentação tubuloglomerular, diminuindo a hiperfiltração glomerular — um fenómeno que, quando persistente, danifica progressivamente o rim. Este efeito hemodinâmico intrarrenal é considerado central para a proteção renal independente da glicose.
Principais fármacos disponíveis
A classe conta com vários fármacos aprovados pelas agências reguladoras europeias e americanas. Os mais utilizados em 2026 são:
- Empagliflozina (Jardiance) — aprovada para diabetes tipo 2, redução da mortalidade cardiovascular, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e preservada, e doença renal crónica.
- Dapagliflozina (Forxiga) — indicada para diabetes tipo 2, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, e doença renal crónica independentemente do estatuto diabético.
- Canagliflozina (Invokana) — aprovada para diabetes tipo 2 e nefropatia diabética, com evidência de redução de eventos cardiovasculares.
- Ertugliflozina (Steglatro) — indicada para diabetes tipo 2, com perfil de evidência mais restrito em comparação com as anteriores.
Estão ainda em investigação ou em fases avançadas de desenvolvimento inibidores de nova geração com dupla inibição SGLT1/SGLT2, visando ampliar os benefícios metabólicos e adaptar a terapêutica a fenótipos clínicos específicos, como a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
Benefícios clínicos
Controlo glicémico
As gliflozinas reduzem a hemoglobina glicada (HbA1c) em média 0,5 a 1,0 pontos percentuais, com mecanismo independente da insulina — o que as torna eficazes mesmo em doentes com compromisso significativo da função das células beta do pâncreas. Promovem também uma redução modesta do peso corporal (tipicamente 2 a 4 kg) e da pressão arterial sistólica (3 a 5 mmHg), benefícios adicionais relevantes no contexto do risco cardiovascular.
Proteção cardiovascular
Os grandes ensaios de desfechos cardiovasculares — EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina), CANVAS (canagliflozina) e DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozina) — demonstraram reduções significativas na mortalidade cardiovascular e nas hospitalizações por insuficiência cardíaca. Estes resultados não são explicáveis apenas pelo controlo glicémico, apontando para mecanismos protetores adicionais que incluem a redução da pré-carga e pós-carga cardíaca, efeitos anti-inflamatórios e melhoria da função mitocondrial do miocárdio.
Os ensaios EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved (empagliflozina) e DAPA-HF (dapagliflozina) alargaram as indicações à insuficiência cardíaca independentemente da diabetes, abrangendo hoje todo o espetro da fração de ejeção ventricular esquerda. As diretrizes europeias e americanas de insuficiência cardíaca conferem a estes fármacos uma recomendação de classe I (o nível mais elevado) para doentes com insuficiência cardíaca sintomática.
Proteção renal
O ensaio DAPA-CKD (dapagliflozina) e o EMPA-KIDNEY (empagliflozina) demonstraram que as gliflozinas retardam a progressão da doença renal crónica e reduzem o risco de insuficiência renal terminal, tanto em doentes diabéticos como não diabéticos. A redução da hiperfiltração glomerular, da fibrose tubulointersticial e da proteinúria são os principais mediadores desta proteção. Estes resultados conduziram à aprovação regulatória para a doença renal crónica, independentemente da etiologia diabética.
Outros benefícios em investigação
Evidência crescente em 2025 e 2026 sugere benefícios adicionais, incluindo redução da esteatose hepática associada à disfunção metabólica (anteriormente designada NAFLD/NASH), atenuação da inflamação sistémica e potencial papel neuroprotetor. Estes domínios permanecem em investigação ativa, sem indicações regulatórias formais até à data.
Efeitos adversos e riscos
Os inibidores SGLT2 apresentam um perfil de segurança globalmente favorável, mas com efeitos adversos específicos que importa conhecer:
- Infeções genitais fúngicas — o mais frequente, decorrente da glicosúria que cria um ambiente propício ao crescimento de fungos, sobretudo Candida. Afeta com maior frequência mulheres e homens não circuncidados.
- Infeções urinárias — risco moderadamente aumentado. Em casos raros, pode evoluir para pielonefrite ou urossepsia, situações de gravidade potencial.
- Cetoacidose diabética euglicémica — complicação rara mas potencialmente grave, caracterizada por acidose metabólica com cetose na presença de glicemia normal ou pouco elevada, o que dificulta o diagnóstico. O risco é superior em doentes com diabetes tipo 1 (uso off-label) ou em contextos de jejum prolongado, cirurgia ou doença aguda grave.
- Depleção de volume e hipotensão — relevante em idosos e em doentes com tratamento diurético concomitante; requer vigilância na introdução do fármaco.
- Risco de amputação — observado especificamente com a canagliflozina no ensaio CANVAS, não confirmado de forma consistente com outros fármacos da classe. Requer precaução em doentes com doença arterial periférica.
Posicionamento terapêutico atual
Em 2026, os inibidores SGLT2 integram as recomendações de primeira linha das principais sociedades científicas internacionais para três indicações distintas: diabetes mellitus tipo 2 com risco cardiovascular elevado ou doença cardiovascular estabelecida; insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida ou preservada; e doença renal crónica com proteinúria. A sua capacidade de atuar em simultâneo sobre o metabolismo, o coração e o rim — o chamado contínuo cardiorrenal-metabólico — confere-lhes um lugar singular na farmacoterapia moderna.
A abordagem multidisciplinar envolvendo cardiologistas, nefrologistas, endocrinologistas e médicos de família é considerada fundamental para maximizar os benefícios desta classe terapêutica nas populações de maior risco.
Perguntas frequentes
Os inibidores SGLT2 só funcionam em doentes com diabetes?
Não. Embora tenham sido desenvolvidos para a diabetes tipo 2, ensaios clínicos de grande escala demonstraram que os seus benefícios na insuficiência cardíaca e na doença renal crónica se mantêm em doentes sem diabetes. Dapagliflozina e empagliflozina têm aprovação regulatória para estas indicações independentemente do estatuto diabético.
Qual a diferença entre os vários fármacos desta classe?
Empagliflozina e dapagliflozina possuem o perfil de evidência mais amplo, com indicações aprovadas em diabetes, insuficiência cardíaca e doença renal crónica. A canagliflozina tem evidência sólida em diabetes e nefropatia diabética, mas apresenta um sinal de risco de amputação específico. A ertugliflozina tem indicação mais restrita ao controlo glicémico.
Qual o principal risco dos inibidores SGLT2?
O efeito adverso mais frequente são as infeções genitais fúngicas. O mais grave, ainda que raro, é a cetoacidose diabética euglicémica, que pode ocorrer com glicemia normal e por isso ser inicialmente não reconhecida. Doentes que utilizem estes fármacos devem suspendê-los antes de cirurgias eletivas ou em caso de doença aguda grave.
Os inibidores SGLT2 causam hipoglicemia?
Raramente, quando usados em monoterapia, porque o seu mecanismo é independente da insulina e não reduz a glicemia abaixo dos valores normais. O risco de hipoglicemia aumenta quando são combinados com insulina ou sulfonilureias, podendo ser necessário ajuste de dose desses outros fármacos.
Podem ser utilizados em doentes com insuficiência renal?
Sim, dentro de certos limites. Enquanto o efeito glicémico das gliflozinas diminui com o declínio da função renal (porque há menos glicose filtrada para ser excretada), os benefícios cardiovasculares e renais mantêm-se mesmo em fases mais avançadas de doença renal crónica. As recomendações atuais permitem a utilização até valores relativamente baixos de taxa de filtração glomerular estimada, variando consoante o fármaco e a indicação.